卵巢癌的发病率居女性生殖系统肿瘤第三位，而病死率居首位。据报道，我国卵巢癌患者就诊时多为晚期（III期和IV期），且预后不佳，5 年生存率仅约 38.9%。近年来，随着PARPi抑制剂等靶向药物应用临床，显著延长晚期卵巢癌患者的生存期，临床专家已经达成共识，对卵巢癌患者进行相关的生物标志物检测，有助于指导临床合理用药，改善卵巢癌患者的治疗结局。
针对基因检测在卵巢癌患者中的价值，小编整理了几个问题：1.卵巢癌组织学分类及相应的基因突变特征包括哪些？2.NCCN指南推荐卵巢癌患者常规进行哪些分子检测？3.为何推荐卵巢癌患者常规进行BRCA1/2胚系和体细胞突变检测？4.如何理解卵巢癌中的HRD评分与HRR相关基因突变，检测意义有哪些？5.卵巢癌患者评估遗传风险为何需关注林奇综合征？
本期的【绘真有约·大咖答疑】非常荣幸邀请到了河北医科大学第四医院——范元春教授，针对上述问题做了简要解答。
范元春 教授
展开剩余92%河北医科大学第四医院 妇科副主任医师
河北省预防医学会妇科肿瘤多学科诊疗与预防专业委员会委员兼秘书
河北省抗癌协会卵巢癌专委会常委兼秘书
河北中西医结合学会营养专委会委员
河北省妇幼保健协会女性盆底功能障碍性疾病防治专委会委员
河北省预防医学会女性健康管理专业委员会委员
河北省医疗健康产业协会妇产科学专业委员会委员
中国中药协会女性生殖健康药物研究专委会青年委员
中国妇幼健康研究会第二届科普专委会委员
全国卫生产业企业管理协会妇幼健康分会委员
中国老年保健协会老年病功能修复分会委员
苏州绘真医学
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1.卵巢癌组织学分类及相应的基因突变特征包括哪些？
范元春教授：
在WHO的分类里，卵巢肿瘤不仅包含常见的上皮性肿瘤、生殖细胞肿瘤、性索间质肿瘤和转移性肿瘤，还包含罕见的间叶性肿瘤、腺肉瘤、杂类肿瘤以及常见的瘤样病变。
卵巢癌指的是发生在卵巢的上皮性恶性肿瘤，大概能占到卵巢恶性肿瘤的90%以上，是女性生殖系统肿瘤里病死率最高的。根据GLOBOCAN的数据统计，全球每年新增的卵巢癌病例大概有 31.4 万，而且有超过 20.7 万的卵巢癌患者会死亡。中国人群每年卵巢癌新发病例大概是 5.8 万例，死亡人数能达到 3.8 万例，到现在晚期卵巢癌的 5 年生存率还在 30%-40% 之间。卵巢癌主要的组织学亚型以及它们所占的比例如下：高级别浆液性癌（HGSC）占 70%-80%，子宫内膜样癌（EC）占10%，透明细胞癌（CCC）占 10%，黏液性癌（MC）占 3%，低级别浆液性癌（LGSC）不到5%。
卵巢癌不同的组织学亚型有着不同的基因突变特征：高级别浆液性癌常见的有TP53（>96%）、BRCA1/2（20%-30%）和HRD（50%-70%）；低级别浆液性癌常见的有KRAS（19%-55%）、BRAF（5%-14%）和HER2（5%-9%）；透明细胞癌常见的有PIK3CA（30%-35%）、ARID1A（40%-67%）、PTEN（20%-37%）和TP53（9%-22%）；子宫内膜样癌常见的有CTNNB1（16%-63%）、PIK3CA（15%-43%）、ARID1A（30%-55%）、KRAS（12%-26%）、PTEN（14%-29%）、PPP2R1A（12%-17%）以及dMMR/MSI-H（22.9%-32.0%）；黏液性癌常见的有TP53（57%-64%）、KRAS（30%-50%）、HER2（18%-35%）以及dMMR/MSI-H（20%-22%）。
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2.NCCN指南推荐卵巢癌患者常规进行哪些分子检测？
范元春教授：
卵巢癌分子检测的临床意义主要有：评估患者及家族遗传相关肿瘤发病风险、筛选靶向与免疫治疗获益人群以及判断预后。传统治疗是手术联合铂类化疗，一线化疗缓解率超 80%，但 70% 的患者3年内复发，复发后中位总生存期（OS）约 2 年。随着分子检测和靶向治疗发展，卵巢癌治疗模式革新，一线形成“手术+化疗+维持治疗”的慢病化全程管理模式。
NCCN指南指出，卵巢癌在初始治疗阶段，选择体细胞检测时，应至少优先明确分子变异的选择，这些变异能够为在此背景下已证明有效的干预措施的使用提供信息，包括BRCA1/2、杂合性缺失（LOH），以及在无胚系BRCA突变情况下的同源重组缺陷（HRD）状态。
在复发治疗阶段，NCCN指南建议根据实际情况进行肿瘤分子检测，检测项目应包括可明确患者是否能从肿瘤特异性或肿瘤类型无关的靶向治疗中获益的指标，包括但不限于HER2状态（通过IHC检测）、BRCA1/2、HRD状态、MSI、MMR、TMB、BRAF、FRα（FOLR1）、RET和NTRK（若既往检测未涵盖这些标志物）。对于获批治疗方案有限的较罕见组织学类型肿瘤，更全面的检测可能尤为重要。建议使用最新获取的肿瘤组织进行此类检测。
另外，NCCN指南指出，当基于组织的检测在临床实践中不可行时，可采用循环肿瘤DNA（ctDNA，即液体活检）进行分子检测。
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3.为何推荐卵巢癌患者常规进行BRCA1/2胚系和体细胞突变检测？
范元春教授：
BRCA1和BRCA2基因分别位于染色体17q21和13q12上，其编码的蛋白质通过修复DNA双链断裂（DSBs）在维持基因组稳定性中发挥关键作用。在上皮性卵巢癌中胚系BRCA1/2突变占 14%-15%，在高级别浆液性卵巢癌中BRCA1/2突变更加常见，约 22.6% 存在胚系BRCA1/2突变，6%-7% 存在体细胞BRCA1/2突变，BRCA1的突变频率高于BRCA2。
目前，多种PARP抑制剂获批用于携带BRCA1/2胚系或体细胞突变的特定卵巢癌患者的维持治疗以及后线治疗。并且多款PARP抑制剂已纳入我国医保目录，大大提高了患者的药物可及性。另外，有研究显示，BRCA1/2突变的卵巢癌预后较好。
值得注意的是，BRCA1/2胚系突变检测不仅可指导治疗，还可评估遗传风险。研究显示，BRCA1胚系突变人群至 70 岁的卵巢癌发病风险为 39%-41%，BRCA2胚系突变人群至 70 岁的卵巢癌发病风险为 11%-15%，而普通人群至 70 岁卵巢癌发病风险仅为 1.4%。
因此，指南推荐所有新诊断的非黏液性上皮性卵巢癌（包括输卵管癌和原发性腹膜癌）患者进行BRCA1/2基因检测。
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4.如何理解卵巢癌中的HRD评分与HRR相关基因突变，检测意义有哪些？
范元春教授：
同源重组修复（HRR）是DNA双链断裂（DSB）的首选修复方式。同源重组修复缺陷（HRD）通常指细胞水平上的HRR功能障碍状态，可由HRR相关基因胚系突变或体细胞突变以及表观遗传失活等诸多因素导致。HRD会产生可量化的、稳定的基因组变异，目前主要通过基因组杂合性缺失（LOH）、端粒等位基因不平衡（TAI）和大片段迁移（LST）3 个指标的综合检测得出基因组不稳定评分（GIS，即HRD评分），临床实践中以BRCA1/2基因致病性突变与HRD评分评估肿瘤HRD状态。因此，HRR相关基因突变检测是从导致HRD的“因”来检测HRD，而HRD评分则是从HRD引起的“果”来检测HRD。专家共识指出，当HRD检测（包括BRCA1/2和HRD评分）不可及时，可考虑对肿瘤组织进行HRR基因检测。
此外，HRD已成为晚期卵巢癌患者预测PARP抑制剂和铂类药物敏感性的生物标志物。此外，HRR相关基因胚系突变还可用于评估遗传风险，除了上述提到的BRCA1/2，较为明确的还有ATM、BRIP1、RAD51C、RAD51D和PALB2等。
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5.卵巢癌患者评估遗传风险为何需关注林奇综合征？
范元春教授：
卵巢癌患者中，有 10%-15% 的病例与遗传性肿瘤综合征相关，其中最常见的是遗传性乳腺癌卵巢癌综合征（HBOC）和林奇综合征（Lynch综合征，LS），占遗传性卵巢癌的 90%。
林奇综合征，又称遗传性非息肉病性结直肠癌（HNPCC），是一类由错配修复基因（包括 MLH1、MSH2、MSH6、PMS2）以及EPCAM基因胚系突变所致的常染色体显性遗传性疾病。除显著升高卵巢癌发病风险外，该综合征还可导致结直肠癌、子宫内膜癌等多系统恶性肿瘤的发病风险明显增加。研究显示，林奇综合征携带者终身罹患卵巢癌的累积风险为 3%-14%。因此，在评估遗传风险时，筛查林奇综合征有助于全面识别家族性肿瘤聚集倾向，指导一级亲属的早期干预与监测，同时为患者提供个体化的治疗和随访策略。
对于林奇综合征的筛查和诊断，专家共识已提出明确的检测流程：推荐应用IHC检测MMR蛋白缺失进行林奇综合征初筛，亦可采用PCR检测MSI-H；IHC检测MSH2、MSH6或PMS2蛋白表达缺失，推荐MMR基因胚系检测；IHC检测MLH1蛋白表达缺失，推荐进行MLH1甲基化检测排除散发型子宫内膜癌；IHC检测MMR 蛋白表达无缺失，但临床可疑林奇综合征者建议行MSI检测，MSI检测提示MSI-H，推荐MMR基因胚系检测。林奇综合征最终确诊需要依靠林奇综合征胚系检测。
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